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回顾2021展望2022——基因篇

发布时间:2021-12-31 点击数:1724 切换字体:
基因——一个携带着神奇遗传密码的基本单位,它的变异导致的许多视网膜病变,正让无数罹患人群深陷痛苦与折磨。
但是,经过多年的探索与发展,人类利用现代基因技术向各类视网膜病变展开挑战,迎来了一个崭新的时代;不仅少数患者已可通过基因技术的治疗,成功地摆脱了恶梦般的失明,而且越来越多患者也参与到了各类基因临床治疗研究当中,并且这种治疗研究正呈现出逐步加快推进与范围逐步扩大之势。
2021年国内外多家医学研究机构在基因治疗遗传性视网膜疾病研究上均取得了一定进展,以下文章回顾了2021基因治疗的一些亮点并展望了充满希望的2022年——

1 Atsena Therapeutics基因替代疗法治疗GUCY2D基因
   2021年4月由宾夕法尼亚大学塞缪尔·雅各布森博士领导的临床研究团队在1/2期临床试验中观察到前3例Leber先天性黑蒙(LCA1)患者使用新型GUCY2D基因治疗后视力有所改善。该治疗也显示了良好的安全性。这种基因疗法由Atsena Therapeutics公司开发,Atsena Therapeutics是一家从事临床阶段基因治疗的公司。该试验的早期结果发表在《柳叶刀》杂志的网上杂志journal iScience上。
在试验中,前三名注射药物的患者都是患有重度视力丧失的成年人,但视网膜结构仍有一些残留。所有人都接受了最低剂量的治疗。患者第一位和第二位的全视野灵敏度测试显示视杆细胞能有所改善,第三位患者视力由0.05改善至0.1,这表明了视锥功能的改善。
  
2  ProQR RNA疗法治疗USH2A 基因13区
   2021年11月ProQR在线上会议上公布了QR-421a 用于 USH2A 引起的 Usher 综合征和视网膜色素变性 (RP)的结果,1/2 期 Stellar 试验证明,在单剂量 QR-421a 后,多种视力测量指标具有一致的益处,包括视力、视野和光学相干断层扫描 (OCT) 视网膜成像的客观测量。观察到 QR-421a 耐受性良好,没有报告严重的不良事件。
公司分享了关于 BCVA 结果测量的新纵向数据。

在患有晚期疾病的参与者 (n=6) 中,与之前报道的未治疗眼睛相比,在第 48 周观察到治疗眼睛的平均益处为 9.3 个字母。在 72 周的随访中,单次注射后治疗获益已扩展至平均 13 个字母。2021年12月17日ProQR宣布在研究性 RNA 疗法 QR-421a 的 2/3 期 Sirius 和 Celeste 临床试验中,首批患者接受了 USH2A 介导的视网膜色素变性 (RP) 和 Usher 综合征患者的治疗。

3  ProQR RNA疗法治疗RHO基因P23H突变
   2021年ProQR公布了QR-1123 用于 RHO 引起的常染色体显性视网膜色素变性 (adRP)的初步结果,单剂量的 QR-1123(gapmer)显示出早期目标参与的证据,并且耐受性良好,没有严重的不良事件。治疗 5 周后观察到 BCVA 的最大获益,此后下降,与 QR-1123 的 5周半衰期一致。在所有受试者中,治疗眼睛的平均 BCVA 益处为 +1.4 个字母。在剂量 75 - 300μg 中,平均 BCVA 益处为 +5 个字母,观察到的最大益处为 +7 个字母。

静态视野检查结果:在所有受试者中,平均总视网膜敏感度改善(治疗的眼睛减去未治疗的眼睛)为 +50 dB。在所有受试者中,与未接受治疗的眼睛相比,接受治疗的眼睛的视网膜位点平均数比基线提高 ≥ 7 dB。根据研究结果,ProQR 计划在 2022 年将 QR-1123 推进到重复剂量的第 2 阶段试验,剂量高达 300 μg。


4  三个公司基因替代疗法治疗RPGR基因
    2021年9月基因治疗开发公司 MeiraGTx 和 Janssen Pharmaceuticals 宣布招募 LUMEOS 的参与者,这是他们的第3期基因治疗临床试验,针对3岁及以上的男性和女性,他们患有由RPGR基因突变引起的x -连锁视网膜色素变性。该试验正在美国和欧洲的多个地点进行。
AGTC公司也针对RPGR基因正在展2期扩展研究。另外一家采用玻璃体腔注射基因治疗的4DMT公司很快公布针对RPGR基因1/2 期实验结果。


5 Editas Medicine基因编辑治疗先天性黑蒙CEP290基因p. Cys998X突变
   2021年9月,Editas Medicine公司公布了其体内基因编辑疗法EDIT-101,在治疗Leber先天性黑蒙10(LCA10)的1/2期临床试验的初步数据。

LCA10是LCA中最常见的类型,占20-30%,它的病因是CEP290基因上的突变。

在这一临床试验中,总计6名成年LCA10患者接受了不同剂量的EDIT-101治疗(两名低剂量,四名中剂量)。最初接受治疗的两名患者随访时间已经超过一年。在安全性方面,试验未观察到严重不良事件和剂量限制性毒性。同时,在两名接受中等剂量治疗的成人患者中发现支持临床获益的疗效信号。
2名注射最低剂量的患者在功能性视力测试中没有显示出有意义的改善。成人中剂量队列中的3名患者的治疗表现出了希望,但分别出现了“不确定的变化”和“可变的数据结果”。

第一个纳入成人中剂量队列的患者是一名患有严重视力丧失的54岁妇女。Editas方面称,上述三个指标的早期变化在6个月后都持续了下来,显示出视力、视网膜灵敏度的改善,以及在较低光照水平下迷宫导航的能力。
“现在我能更清楚地看到线条了。有时我能用眼睛找到地板上的东西。”Editas在数据展示中援引了患者所说的话,“虽然不是一直这样,但我能比治疗前更多地注意到地板上的物体。”

中剂量队列受试者2在第3个月表现出视网膜敏感度改善,但视力没有显著变化。而对于第三名患者,Editas在报告中说,该患者前三个月的结果还是“不确定”。这两名患者的随访时间分别为5个月和3个月。
 中剂量队列中的第四名患者接受了治疗,但在数据截止时至少有三个月没有被跟踪。Editas同时称,高剂量组和儿童队列的登记正在进行中。


6  Ocugen广谱性基因疗法治疗遗传性视网膜疾病
   2021年12月Ocugen, Inc.宣布美国食品药品监督管理局(FDA)已接受该公司的研究性新药申请(IND),启动 OCU400(AAV-NR2E3)的首次人体临床试验,OCU400(AAV-NR2E3)是一种修饰基因治疗候选药物。治疗由 NR2E3 和视紫红质中发现的基因突变引起的视网膜色素变性。将于 2022 年第一季度开始的试验将招募 NR2E3 或 RHO 基因突变的患者。Ocugen 的修饰基因治疗平台旨在靶向调节视网膜内多种功能的核激素受体 (NHR),使其有可能用单一产品解决许多不同的基因突变,进而解决多种视网膜疾病

7  Bionic Sight的光遗传学疗法治疗RP
2021年3月Bionic Sight公布研发的新兴的光遗传疗法的1/2期临床试验中,四名全盲或几乎全盲的视网膜色素变性患者恢复了部分视力。现在,所有患者都可以看到光线和运动。其中两个患者可以检测到运动的方向。也就是说,他们可以确定对象是向右还是向左移动。该公司的试验是第一个报告接受光遗传疗法治疗的人的视力恢复的试验。该疗法适用于重度视力丧失的患者,而与导致视网膜疾病的突变基因无关。

迄今为止,四名患者接受了低剂量的治疗。该公司认为,更高的剂量可能会提供更好的视力。长岛眼科(OCLI)总共将招募20名患者。

该试验的患者在接受光遗传学治疗后约两到三个月开始报告视力方面的改善。

一位患者说,他看到的第一个新事物之一是假期第八天光明节蜡烛时,所有蜡烛都被点燃。

另一位患者报告说,他可以看到他放在妻子背上的手。 (他是白人,他的皮肤很白,她的妻子是黑人皮肤很黑。)

两名练习武术的患者在深蓝色的垫子上看到了对手的长袍。

这些结果提供了大量的证据,表明BS01到达了靶细胞,并且光遗传蛋白表达水平足以产生视觉反应,即使是在最低剂量。接受最低剂量治疗的两名患者的光敏性比基线(注射前)增加了20倍以上,而接受3倍以上剂量治疗的两名患者的光敏性增加了100倍以上。

Bionic Sight的光遗传疗法是由公司的创始人,康奈尔大学威尔医学院的教授Sheila Nirenberg博士构思和开发的。新兴的治疗方法包括两个部分。第一种是基因疗法,可赋予视网膜神经节细胞以光敏感性,这种细胞原本对光没有反应,但在视网膜感光细胞失去光感受器后仍能存活。第二个组件是像一副眼镜一样戴的神经编码设备。该设备将视觉信息传输到神经节细胞。

8  GenSight Biologics光遗传学基因疗法治疗RP
2021年5月GenSight Biologics公司在Nature Medicine上宣布第一例晚期视网膜色素变性(RP)患者在接受GS030光遗传学疗法治疗后,恢复了她的部分视觉功能。GS030将基因疗法与光遗传学相结合,使患者视网膜神经节细胞表达光敏蛋白,从而对光脉冲产生响应,以恢复患者视力。一名40年前就被诊断该病的失明患者,经过治疗,已能识别、计数、定位、触摸不同的物体。

2021年11月GenSight Biologics公司宣布,第二例晚期视网膜色素变性(RP)患者在接受GS030光遗传学疗法治疗后,恢复了她的部分视觉功能。第二例患者在入组前20年被诊断为视网膜色素变性,并且接受治疗时几乎无法感知光线。她视力最差的眼睛接受了中等剂量(1.5^11 vg)GS030的单次玻璃体内注射,4个月后开始接受使用光电视觉刺激设备的培训。注射后12个月,该患者可以识别、计数、并正确定位放置在面前桌子上具有不同大小和对比度的物体,佩戴光刺激护目镜时成功率为57%,而不佩戴该设备时的成功率为24%。

安全性上,迄今为止接受治疗的9例受试者在单次玻璃体内注射给药后3年内,光遗传学治疗耐受良好。2021年9月,在对试验前三个队列的安全性数据进行审评后,独立数据安全监测委员会建议在扩展队列中使用最高剂量的基因治疗(5^11 vg),试验的主要结果预计将在2022第二季度获得。

9  Nanoscope的光遗传学基因疗法治疗RP
2021年6月Nanoscope Therapeutics Inc.宣布在一项1/2a期MCO临床研究中,所有经评估的晚期视网膜色素变性(RP)患者经过一次玻璃体腔注射后,视力持续改善了一年。

3例患者接受低剂量(每眼1.75 × 1011 VG), 8例接受高剂量(每眼3.5 × 1011 VG)。视网膜荧光显像显示基因转导成功。7名高剂量mco治疗受试者中有6名(86%)获得>0.3 logMAR(15个字母)的提高。由于COVID-19,其中一名高剂量受试者在治疗31周后未接受评估。

所有受试者的功能性视力都有客观和主观的改善。与基线相比,所有受试者的形状识别精度提高到>90%。此外,在两种不同的移动性测试中,触摸发光面板的时间减少了50%。这些测试结果与患者报告的改善结果高度相关。

“在接受mco治疗后,患者报告了户外光照敏感性和日常活动的长期改善。在8周的治疗后,一些受试者可以在没有监护人的帮助下参加研究期间的随访。一些患者甚至能够阅读墙上的字母,甚至是报纸上的大字,使用手机,看电视,甚至可以穿针线。”

2021年7月Nanoscope光遗传学基因疗法治疗RP2b期临床实验完成了第一例患者给药,预计会在2022年底公布结果。

2021年10月Nanoscope在美国视网膜专家学会年会(ASRS 2021)公布了MCO光遗传学基因疗法1/2a期实验的数据,其中一个ABCA4突变的报告(玻璃体内AAV2光遗传学恢复ABCA4突变RP患者的视力)。通过 AAV2 载体递送的分子的玻璃体内注射靶向双极细胞,理论上提供比视网膜神经节细胞更高的空间分辨率,因为它们的密度更高。患者预先服用口服类固醇药物,并在治疗后服用 7 天,以减少预期的眼内炎症。为研究招募的患者在研究眼中没有光感 (NLP) 或光感 (LP),但对侧眼的视力并不比 CF 视力好。重要的是,患者是根据视网膜色素变性的表型特征入组的,4 名具有 ABCA4 突变的患者接受了更高的剂量。这四名患者中有两名在治疗后出现眼内炎症,尽管他们不需要额外的口服类固醇。研究结果令人兴奋,一些患者在第 16 周时视力为 20/500(普通视力表0.04)。四名 ABCA4 患者中的三名视力有所改善,2/4 患者的 HVF 也有所改善。功能移动性测试显示出显着改善。

10 中因科技基因替代疗法治疗结晶样视网膜变性CYP4V2基因
   2021年6月北京中因科技自主研发的ZVS101e 注射液,是一款拥有全球知识产权的国际领先基因替代治疗产品。BCD 患者在视网膜下腔注射ZVS101e 注射液后,可在视网膜色素上皮细胞中表达CYP4V2 蛋白,表达出的CYP4V2 蛋白可以弥补由于基因突变导致的缺失蛋白的功能,从而对BCD 患者的视网膜功能恢复起到有效治疗作用。目前,该项目正在首都医科大学附属北京同仁医院开展研究者发起的临床试验(IIT)研究,初步结果显示本品具有良好的安全性和有效性。

BCD,是一种特殊类型的视网膜变性,典型改变为黄白色闪光结晶样物质沉积于视网膜,伴有视网膜色素上皮细胞和脉络膜毛细血管层萎缩,严重危害视力。BCD 患者西方罕见,患者以中国和日本较多,群体患病率为 1/24000(Li A et aL., 2004),据此推算中国因 BCD 致盲的患者有7万,是工作年龄人群致盲的重要病因,目前尚无有效治疗手段。

2021年12月我们得到的信息:第一批三例患者,按照ETDRS视力表,第一例和第三例患者均有3行以上的视力提升,第二例患者治疗后出现了外伤,现在还在恢复过程中。公司表示2022年将有更多的患者纳入临床试验中。

11 朗信生物基因替代疗法治疗先天性黑朦RPE65基因和老年性黄斑变性AMD
   2021年6月上海朗信生物启动了研究者发起的中国首项针对LCA的基因治疗临床研究,评估单次视网膜下腔注射LX101眼用注射液治疗特定类型先天性黑矇的总体安全性和疗效。6月24日在上海市第一人民医院眼科中心成功完成首例患者治疗。

先天性黑朦LCA是一类发生最早、最严重的遗传性视网膜病变, 大多数LCA患者在婴儿期或儿童期开始出现严重视力障碍,并且由于进行性视网膜变性,在30-40岁时彻底失明。

2021年12月27日上海朗信生物在上海市第一人民医院眼科中心启动了中国首次基因治疗老年性黄斑变性临床研究。

2021年12月我们得到的信息:LX101表现出良好的安全性,且已在多位患者中见到视力提高的疗效。公司表示2022年将有更多的患者纳入临床试验中。

12  Opus Genetics确定了三个基因治疗管线:LCA5,RDH12,NMNAT1基因
    2021年Opus Genetics确定了三个基因治疗管线,Opus的前三个项目获得了其科学创始人所在机构的许可——宾夕法尼亚大学的opgx -001和OPGx-002,以及哈佛大学MEEI (Mass Eye and Ear)的OPGx-003。

Opus公司的主导项目OPGx-001旨在解决LCA5基因突变问题,LCA5基因编码lebercillin蛋白。这第一项临床研究将是在少量患者中进行剂量递增研究,以确定安全性和获得初始疗效读数的潜在可能性。Opus预计将于2022年初为其OPGx-001项目提交IND申请,并于2022年年中进入临床。


该公司的第二个项目,OPGx-002将专注于恢复视网膜脱氢酶(RDH12)基因(LCA13)突变引起的视网膜营养不良患者的蛋白质表达和功能恶化。Opus目前正在努力在未来12-18个月内进入IND。

OPGx-003是一种基因增补疗法,旨在阻止由烟酰胺单核苷酸腺苷酰基转移酶1 (NMNAT1)基因突变引起的视网膜退行性疾病的儿童患者功能恶化。Opus预计将于2023年提交OPGx-003的IND。

各位视网膜病变患者朋友们,让我们携起手来,共同期待充满希望的2022年!


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